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编者按：免疫疗法已经广泛造福了多种癌症患者，但免疫抑制性肿瘤微环境也导致免疫疗法对相当一部分患者的疗效有限，如何将“冷肿瘤”变“热”成为肿瘤研究的重要方向。近年来，ENPP1抑制剂成为免疫疗法开发的潜在新策略，多款候选抑制剂已进入临床阶段；此外科学家们正在开发更加高效的ENPP1靶向分子。药明康德也一直在支持包括ENPP1抑制剂在内的新型肿瘤疗法研发，用“一体化、端到端”的CRDMO服务持续助力合作伙伴的新药问世。本文将介绍ENPP1相关药物的研发历史，以及多项有望造福癌症患者的ENPP1抑制剂新进展。

跨越50年的ENPP发现历程

ENPP1的发现源于早期免疫学研究的“意外之喜”。1970年，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家正在寻找出淋巴细胞表面抗原。他们在浆细胞的细胞膜上鉴定出一种全新的表面抗原，命名为PC-1。20多年后，科学家发现这种表面抗原还具有酶功能——具体来说，对应着核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP）活性。因此，PC-1成为了ENPP家族的首个成员——ENPP1。

如今，ENPP家族成员已经扩大到了7个，而ENPP1仍是其中研究最深入的成员，科学家们已经发现了其多重生理功能。

作为一种膜蛋白，ENPP1可以水解胞外的核苷酸类底物，生成无机焦磷酸（PPi）。PPi就如同体内的“除垢剂”，可以抑制钙盐晶体的形成与沉积，在骨组织钙化的调控过程中起到重要作用：一旦ENPP1功能缺失造成PPi水平下降，就可能导致严重的血管钙化疾病；相反，PPi水平过高会导致骨矿化不足，可能引起骨软化或骨密度不足。因此，ENPP1已经成为钙化疾病治疗的重要靶点。

更深入的研究还揭示了ENPP1的另一重身份——它们充当了免疫信号的调节器，通过调控cGAS-STING先天免疫通路影响肿瘤免疫。具体来说，在抗肿瘤免疫中，环腺苷酸（cGAMP）可以激活STING信号通路，启动免疫反应。而肿瘤细胞表达的大量ENPP1可以降解胞外的cGAMP，削弱抗肿瘤免疫应答。因此，如果能抑制ENPP1的产生，就能通过cGAS-STING通路增强肿瘤免疫原性，提高免疫疗法的疗效，ENPP1抑制剂在癌症治疗中的潜力也受到关注。


ENPP1靶向药物研发进展

基于ENPP1在维持钙化稳态及调控肿瘤免疫中的关键作用，目前全球范围内已有数十款ENPP1靶向疗法正处于研发阶段，覆盖实体瘤、钙化性疾病、ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症、低磷酸酯酶症（HPP）及骨骼肌肉系统疾病等多种适应症。

在临床开发阶段，ENPP1相关药物主要包含酶替代疗法与抑制剂两大方向，多款候选药物已取得阶段性进展。例如，INZ 701是一款ENPP1 Fc融合蛋白酶替代疗法，能够恢复ENPP1活性以提高PPi和腺苷水平，从而改善因这两种分子缺乏引发的疾病。该药物针对ENPP1缺陷症、ABCC6缺陷症及钙化性皮炎的临床研究正在开展。

而在ENPP1抑制剂的研发中，RBS 2418作为一款口服抑制剂，支持单药或联合免疫疗法、化疗等方式使用，目前针对结直肠癌的适应症已推进至2期临床，实体瘤适应症处于1期临床。此外，ISM5939、TXN10128、SR-8541A等口服ENPP1抑制剂同样处于针对实体瘤适应症的临床试验阶段。

前沿突破：打造更高效的ENPP1抑制剂

除了已经进入临床阶段的药物研发进展，多项前沿突破也在为ENPP1抑制剂的开发提供创新思路。

例如，

Bioorganic Chemistry的一项研究报道了一系列基于硫鸟嘌呤的新型ENPP1小分子抑制剂设计与优化，研究筛选出的先导化合物展现出优异的体外活性，同时具备理想的ADME特性及药代动力学特征，体内实验证实其具有强效抗肿瘤效应，为癌症免疫治疗药物的临床转化提供了良好起点。

另一篇发表于

Journal of Medicinal Chemistry的研究则基于吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮骨架，设计合成了一系列ENPP1抑制剂。通过结构优化获得的先导化合物在体外实验中同时表现出显著的ENPP1抑制活性和STING通路激活效应，并在三阴性乳腺癌小鼠模型中展现出体内抗肿瘤功效，为开发创新机制的肿瘤免疫治疗药物提供了理论依据。

此外，另一项近期研究开发出一种新型小分子ENPP1抑制剂，其表现出强效的ENPP1抑制活性，并能有效激活细胞系中的STING信号通路。该化合物通过抑制ENPP1，能在多种细胞类型中增强先天免疫应答，且不会引发细胞毒性或炎症效应。随后，研究确认该化合物具有良好的PK特征、代谢稳定性及安全性，体内毒性研究结果也进一步支持其治疗潜力。


图片来源：123RF

在三阴性乳腺癌小鼠模型中，该化合物的单药治疗即表现出显著抗肿瘤活性；与抗CTLA-4抗体联用时还表现出了协同效应——用药第15天时观察到超过90%的肿瘤生长抑制率，且未引起体重下降或脱毛等副作用。此外，在结肠癌小鼠模型中，其与抗PD-L1抗体联合治疗可显著提升抑瘤效果，且安全性良好。

这项研究还提出了该化合物的抗肿瘤机制——通过诱导T细胞浸润、促进M1型巨噬细胞极化及增强原代免疫细胞迁移，重塑肿瘤免疫微环境，推动“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变。因此，这一新型小分子ENPP1抑制剂显示出作为癌症免疫治疗候选药物的潜力。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速多款肿瘤创新疗法问世，造福病患。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多突破性疗法加速从实验室来到患者身边。药明康德也将继续与全球合作伙伴携手同行，共同推动肿瘤疗法的突破，让更多患者迎来曙光！

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